Was wäre, wenn Du eine Liste bekommst, auf der all die Personen stehen, mit denen Du jemals Sex hattest - und in Zukunft haben wirst? Mit dieser kniffligen Frage wird der erfolgreiche Sonnyboy Roderick Blank konfrontiert, als er eine Woche vor seiner Hochzeit eine merkwürdige Email mit den Namen all seiner bisherigen und auch zukünftigen Sexualpartner erhält! Vollkommen besessen und verwirrt verliebt er sich dabei in die mysteriöse Femme Fatale Gillian, die leider nicht auf seiner Liste steht im Gegensatz zu einem Porno-Starlet und einer Klasse jungfräulicher Highschool-Schülerinnen!

In Afrika aufgewachsen ist Cady Heron und erhielt bis dato Heimunterricht. Jetzt muss sie erstmals eine öffentliche Schule besuchen, eckt zunächst überall an und freundet sich mit den Aussenseiter-Freaks Jan und Damien an. Die beiden überzeugen Cady, die elitäre Mädchenclique der "Plastics" zu infiltrieren und Bericht über deren miese Machenschaften zu erstatten. Doch dann findet Cady Gefallen an ihrer neuen Rolle als cooles Chick.

Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.