Celeste ist in großer Not. Ihr verruchter Ex-Mann Carlos kidnappt nach einem großen Streit mit ihr, ihren Sohn Rob. Mit dem Wissen, das Carlos jederzeit durchdrehen und wild um sich schießen könnte, sieht sie Rob natürlich ungern in seiner Obhut. Deshalb bittet sie die Oodie-Brüder um Hilfe. Brick, Lincoln und G. I. McQueen haben so einiges auf dem Kerbholz und wissen zunächst nicht genau, warum gerade sie diesen Auftrag übernehmen sollten. doch Brick zeigt sich gerührt durch Celestes Schicksal und so willigen sie ein. Dass es bei diesem verhältnismäßig harmlosen Auftrag wilder zugehen wird, als sie es sich jemals erträumen ließen, kann der Oodie-Clan da natürlich noch nicht ahnen, denn plötzlich sind ihnen der Sheriff, ein Drogenfahnder und Carlos selbst auf den Fersen.

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.