Nach den Ereignissen in dem Themenpark Jurassic World auf der Insel Isla Nublar können die Dinosaurier seit vier Jahren frei leben, bis ein Vulkanausbruch ihre Existenz bedroht. Die frühere Parkmanagerin Claire Dearing hat nun die Dinosaur Protection Group (DPG) gegründet - eine Organisation zum Schutz der Dinosaurier. Sie engagiert Owen Grady, einen ehemaligen Dinosaurier-Trainer, welcher beim Park gearbeitet hatte, um ihr zu helfen, die restlich verbliebenen Dinosaurier von der Insel zu retten. Owen will außerdem Blue ausfindig machen, die letzte Überlebende der vier Raptoren, die er einst trainiert und großgezogen hatte. Außerdem bricht ein neu geschaffener Gen-Hybrid namens Indoraptor aus.

Die Existenz der Erde wird von einem Schwarzen Loch bedroht, das weltweit Naturkatastrophen auslöst. Während bereits eine Flotte von Raumtransportern bereit steht, um die Menschheit auf einen anderen Planeten zu bringen, wagt sich ein Team von Wissenschaftlern in den südamerikanischen Dschungel, um dort in einem Tempel der Maya zwölf magische Kristallschädel zu finden. Denn diese Artefakte sollen in der Lage sein, die Erde vor dem Untergang bewahren.