George Zinavoy, ein einsamer und an das Schicksal glaubender Teenager, hat noch nie sonderlich viel Fleiß an den Tag gelegt. Irgendwie hat er es aber dennoch geschafft, das letzte und so entscheidende Jahr an der High School zu erreichen. In der allseits beliebten, aber auch komplizierten Sally hat George eine neue Freundin und zugleich einen verwandten Geist gefunden. Doch es soll nicht lange bei Freundschaft bleiben - beide müssen erkennen, dass die härteste Lektion im Leben die Liebe ist...

1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.