Als ein Patient, der nackt in ein Krankenhaus eingeliefert worden ist, unter mysteriösen Begleitumständen verstirbt, steht der gestreßte Notarzt Dr. Guy Luthan vor einem Rätsel. Doch schon bald führt ihn eine heiße Spur zu seinem ebenso genialen wie skrupellosen Oberarzt Dr. Myrick. Als Luthan herausbekommt, daß dieser an Obdachlosen experimentiert, um das Wachstum neuer Nervenstränge zu erforschen, begibt er sich selbst in akute Lebensgefahr.

Der Film beginnt mit dem Mord an dem Erzähler Andrew Kissel und wird durch eine Reihe von Rückblenden und dokumentarischen Interviews erzählt, erzählt die Geschichte, wie veruntreuungswürdig Immobilien Mogul Andrew und seinem jüngeren Wall Street Broker, Robert traf ihre unzeitige Ende.

Nach endlosen Überstunden am Weihnachtsabend will Angela so schnell wie möglich nach Hause zu ihrer Familie. Als ihr Wagen nicht anspringt und ihr Handy in dem verlassenen Parkhaus auf Parkebene "P2" keinen Empfang hat, bittet sie den scheinbar netten Tiefgaragenwächter Thomas um Hilfe. Ein schwerwiegender Fehler, wie Angela feststellen muss, als sie wenig später aus ihrer Betäubung erwacht - angekettet an Thomas' liebevoll gedecktem Weihnachtstisch. Hinter der freundlichen Fassade des jungen Mannes verbirgt sich ein sadistischer Psychopath, der Angela schon seit Monaten mit dem Kamerüberwachungssystem des Parkhauses ausspähte. Und in dem abgeriegeltem Tiefbau kann niemand ihre Schreie hören.

Jigsaw und seine Gehilfin Amanda sind tot, aber das mörderische Treiben geht weiter. Nach dem Tod an Detective Kerry helfen die FBI-Profiler Agent Strahm und Agent Perez dem Revierchef Hoffman, Jigsaws letztes grausames Spiel zu rekonstruieren. Doch dann wird Commander Rigg entführt und in eins von Jigsaws mörderischen Puzzles verwickelt. Die Hinweise deuten auf Jigsaws Ex-Frau Jill...