1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Peter Pan hat Nimmerland den Rücken gekehrt. Schon vor Jahren ist der Junge, der niemals erwachsen werden wollte, in die "normale" Welt zurückgekehrt. Peter Banning ist mittlerweile ein seriöser und leicht reizbarer Anwalt. An seine Kindheit als verwegener Held kann er sich kein bisschen mehr erinnern. Sein alter Erzfeind Captain Hook jedoch hat nichts vergessen. Noch immer sinnt er auf Rache, seit er im Kampf gegen Peter eine Hand an ein gefräßiges Krokodil verloren hat. Hook entführt die beiden Kinder von Peter in die verborgene Welt. Fee Glöckchen gelingt es, Peter zurück nach Nimmerland zu führen. Zunächst ist er völlig überfordert mit der Situation. Doch mit Hilfe der "verlorenen Jungs" gewinnt er schließlich seine kindliche Fantasie zurück. Gemeinsam stellen sie sich dem entscheidenden Kampf gegen den schurkischen Piratenkapitän.