Cory Lambert (Jeremy Renner) arbeitet für die Fischerei- und Wild-Abteilung und macht vor allem Jagd auf Kojoten und andere Raubtiere im Indianer-Reservat Wind River. Den kürzlichen Tod seiner Teenager-Tochter hat er noch nicht überwunden, da stolpert er in der Wildnis über die Leiche einer vergewaltigten und erfrorenen Jugendlichen. Um den Täter zu fassen, wird die noch sehr junge FBI-Agentin Jane Banner (Elizabeth Olsen) auf den Fall angesetzt. Weil sie sich in dem rauen Gelände und mit den schwierigen Wetterverhältnissen vor Ort allerdings nicht auskennt, bittet sie Cory um Hilfe bei ihren Ermittlungen und gemeinsam brechen sie auf ins Ungewisse.

Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.