Seit seine Frau vor über einem Jahr einem dämonischen Serienkiller zum Opfer fiel und sein Sohn gekidnappt wurde, widmet sich FBI-Agent La Crosse mit jeder Faser seines Körpers der Jagd nach dem Ungeheuer. Längst gibt ihm seine Behörde keine Rückendeckung mehr; ein abgebrühter Südstaaten-Sheriff ist sein letzter Verbündeter. Die Spur im verschneiten Bergland der Rocky Mountains führt zu einem altgedienten Trucker und einem harmlosen Studenten, der sich als Anhalter an die Westküste durchkämpft. Einer von beiden muß der Mörder sein und das Versteck von LaCrosses Sohn kennen - doch wer?

Clarice Starling, Auszubildende beim FBI, bekommt von einem ihrer Lehrer den Auftrag, sich im Gefängnis mit Dr. Hannibal Lecter, einem Massenmörder und Psychiater, zu befassen. Durch ihre Unbefangenheit hoffen sie, daß Lecter ihnen bei der Suche nach einem anderen Serienkiller hilft, aber es ist nicht leicht, an Lecter heranzukommen.

In Los Angeles treiben der Berufsverbrecher Neil McCauley und seine Bande ihr Unwesen. Obwohl perfekt geplant, ging ihre letzte Aktion schief und der knallharte FBI-Agent Vincent Hanna wird auf die Bande aufmerksam. Da Hanna das Team auf frischer Tat ertappen will, schlägt er erst bei einem groß angelegten Banküberfall zu. In der folgenden Straßenschlacht zwischen der Polizei und den Verbrechern wird Cauleys Team zerschlagen. Obwohl Cauley zunächst fliehen kann, kommt es schließlich zum finalen Duell der beiden Vollprofis.

Als Sam Baily Wärter in einem Museum seinen Job verliert, verliert er die Nerven und nimmt einige Besucher als Geisel. Zufälligerweise ist auch der Reporter Max Brackett in dem Gebäude - und der wittert auch schon die große Story.