Afghanistan heute. Während andauernde Kämpfe das vom Krieg zerrissene Land erschüttern, wird eine Einheit von U.S.-Soldaten abgestellt, um eine strategisch wichtige Straße, die an einem verlassenen Steinhaus vorbeiführt, zu erobern und unter ihre Kontrolle zu bringen. Unterwegs entdecken die Soldaten tief in einer geheimnisvollen Schlucht versteckt eine antike Statue. Als sie das Relikt für Schießübungen missbrauchen und dabei zerstören, setzen sie unabsichtlich eine rachgierige übernatürliche Kraft frei, die einen erbarmungslosen Krieg gegen die Männer führt.

Eine ausgelassene Abschiedsparty mitten in Manhattan, doch plötzlich wackeln sprichwörtlich die Wände und Explosionen ziehen eine Schneise durch Manhattan, infernalisches Gebrüll tönt durch die Straßenschluchten und etwas, das dem Meer entstiegen ist, hat der Freiheitsstatue den Kopf abgerissen und schleudert diesen zur Begrüßung quer durch die halbe Stadt. Das Monstrum wird "Cloverfield" genannt und für die gerade eben noch Feiernden bedeutet das erstmal nur eins: raus aus der Stadt, möglichst lebendig, und auch ohne in die Schusslinie der Army zu geraten, die "Cloverfield" alles entgegen feuert, was verfügbar ist.

Auf einem Universitätscampus hat sich eine Infektion verbreitet, die Menschen in Zombies verwandelt. Um den Virus zu stoppen, schickt die Regierung die zwei Agenten Alex und Ellis zu der Universität, um den "Patient Zero", denjenigen der die Infektion in Umlauf brachte, zu finden. Als die beiden an den Ort des Grauens kommen, müssen sie zu ihrem Entsetzen feststellen, dass die gesamte Universität mittlerweile in den Händen der Zombies ist. Und auch die Regierung selbst hegt noch weiter Pläne mit der Zombie-DNA...