Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Frank Moses ist ein ehemaliger CIA-Agent und genießt den Ruhestand. Auf der Beisetzung seines früheren Kollegen Marvin Boggs wird er vom FBI festgenommen und zum Thema "?Nightshade' befragt. Es geht dabei um eine Nuklearwaffe, die vor 25 unter mysteriösen Umständen verschwand. Niemand weiß, wo sich die Waffe heute befindet. Das Verhör wird jedoch unterbrochen, seine Kidnapper werden ermordet und plötzlich taucht der totgeglaubte Marvin wieder auf. Die beiden Männer wollen die Hintergründe zum Thema Nightshade ergründen und ihre Jagd führt sie schließlich nach London, Genua und Moskau. Auch ihre Ex-Kollegin Victoria unterstützt die beiden Agenten bei ihrer gefährlichen Suche nach der Wahrheit. Doch sie sind nicht die einzigen, die Interesse an der Nuklearwaffe haben. Und dann taucht auch noch die verführerische Katja, eine alte Bekannte von Frank, auf.