Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Dickste Freunde, das sind Ronny Valentine und Nick Backman schon seit dem College. Die beiden arbeiten zusammen in einer Designfirma für Autos und sind kurz davor, einen ganz großen Fisch an Land zu ziehen. Auch persönlich schwimmen beide auf einer Erfolgswelle. Während Ronny in einer Beziehung Beth glücklich ist, zelebriert Nick die perfekte Ehe mit Geneva. Doch ihre heile Welt bekommt Risse, als Ronny die Frau seines Kumpels in den armen eines muskulösen, jungen Mannes, mit dem sprechenden Namen Zip beobachtet. Soll er seinem besten Freund die Wahrheit sagen und damit dessen Leben zerstören? Ronny beschließt der Sache erst einmal auf den Grund zu gehen - und richtet damit beträchtlichen Schaden an.

Stan Ross (Bernie Mac) ist eine lebende Baseball-Legende. Man nennt ihn Mr. 3000, weil er nach ebensovielen Treffern dem Sport den Rücken gekehrt und als Geschäftsmann Karriere machte. Den Spitznamen hat er beibehalten, doch jetzt steht seine Ehre auf dem Spiel: Nachträglich wurden 3 Treffer für ungültig erklärt, und so schwingt sich der mittlerweile 50-jährige Stan wieder ins Fitness-Studio, um seinen alten Rekord wiederherzustellen.

Jerry Shaw ist der Junge von nebenan: Er arbeitet in einem Kopierladen, wohnt in einer sympathischen Bruchbude, hat wenig Geld auf dem Konto. Doch eines Tages verändert sich sein Leben auf einen Schlag: Jerry gerät von einer Sekunde zur nächsten in ein Erpressungsmanöver samt halsbrecherischer Verfolgungsjagden, weil unbekannte Terroristen ihn zu einem Attentat zwingen wollen, während sie durch komplette Manipulation und Steuerung aller technischen Systeme sogar das FBI auf ihn jagen. Ohne jede Hilfe beginnt für den Kopierjungen gemeinsam mit der allein erziehenden Rachel die ebenfalls Hals über Kopf in das Komplott verwickelt wurde, ein Wettlauf gegen die Zeit - zwischen Erpressern und Staatskräften.