Der Film handelt von drei Mädels - Violet, Rose und Heather -, die ein Colege an der Ostküste der USA besuchen und das Leben an ihrer Schule revolutionieren wollen. Sie nehmen die Gastschülerin Lily in ihrer Gruppe auf und geraten nun gemeinsam in eine Reihe von Affären mit einigen jungen Herren, die sowohl die Freundschaft als auch die Gesundheit der Mädchen in Gefahr bringen.

Scott Pilgrim hat keinen Job, aber dafür einigen Charme. Und außerdem ist der Bassist der völlig durchschnittlichen Band Sex Bob-Omb gerade dem Mädchen seiner Träume begegnet. Was Musikgeschmack angeht, kennt Scott sich gut aus, doch mit der Liebe tat er sich schon immer etwas schwerer. Zwar hat auch er ein paar Exfreundinnen, die ihm irgendwie auf den Fersen sind, doch als Ramona Flowers auf Rollschuhen in sein Leben braust, muss er erstmal mit ihren sieben Exfreunden fertig werden, denn die Schurken machen keinen Hehl daraus, dass sie es auf ihn abgesehen haben.

Starkomiker George Simmons befindet sich gerade auf dem Höhepunkt seiner Karriere, als er von seiner unheilbaren Bluterkrankung erfährt. Sein Arzt eröffnet ihm, dass er nur noch ein Jahr zu leben hat. Simmons muss gerade in seiner schwierigen Situation feststellen, dass er keine richtigen Freunde hat und die einzige Frau, die er wirklich liebte, betrog. Er stellt den aufstrebenden, erfolglosen Standup-Comedian Ira als Assistenten und Mädchen für alles ein. Es entwickelt sich eine Art Freundschaft zwischen den beiden.