Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Mitten in der Wüste Arizonas landet ein Meteorit, der es in sich hat. Auf ihm tummeln sich außerirdische Einzeller, die ihren Entdeckern Ira Kane und Harry Block - zwei Kleinstadt-Lehrer - den Nobelpreis einbringen sollen. Doch da mutieren die extraterrestrischen Lebewesen in atemberaubender Geschwindigkeit zu menschenmordenden Ungeheuern. Nun müssen Ira und Harry die Bedrohung schnellstens stoppen. Unterstützt werden sie dabei von einer ungeschickten Alienforscherin und einem tölpelhaften Feuerwehr-Anwärter.

Bob Rueland ist ein erfolgreicher Bauleiter und Chef seiner eigenen Firma. Auch seine Frau Elisabeth liebt Bob abgöttisch. Eigendlich könnte Bob's Leben nicht besser laufen; doch ein Unfall ändert alles. Elisabeth kommt ums Leben und mit einem Schlag ist Bob's ganzer Lebensinhalt dahin. Nach einiger Zeit lernt Bob die zauberhafte Grace kennen. Wie der Zufall so will verlieben sich beide ineinander und ihr junges Glück scheint perfekt. Was Bob jedoch nicht weiss; Grace trägt seit einer schweren Operation das Herz seiner verstorbenen Frau Elisabeth in sich ...

Nachdem die beiden Chicagoer Sängerinnen Connie und Carla Zeugen eines Mafia Mordes wurden, ergreifen sie die Flucht und treten fortan in Los Angeles als Transvestiten auf. Durch ihre Show werden die Beiden als neue Stars der Szene gefeiert und ihre Tarnung droht aufzufliegen. Noch dazu lernt Connie Jeff kennen, dem sie sich gerne als Frau vorstellen würde.

In Dallas wird ein Bürogebäude in die Luft gesprengt. Die FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully - nach Schließung der X-Akten zur Anti-Terror-Einheit versetzt - versuchen, den Fall aufzuklären. Im Zuge der Ermittlungen lernen sie den Schriftsteller Dr. Kurtzweil kennen, der ihnen von einer großangelegten Verschwörung erzählt: Außerirdische planen gemeinsam mit der einflußreichen Organisation "Das Syndikat" die Übernahme der Erde. Und die Kolonisation, die sich mittels eines mutierten Virus ausbreitet, schreitet rapide voran...