Das von chronischem Pessimismus geprägte Weltbild des gescheiterten Physik-Professors Boris Yellnikoff wird noch schwerer erschüttert, als ihm vor seiner New Yorker Wohnung die junge Ausreißerin Melody in die Arme fällt. Mit naiver Selbstverständlichkeit quartiert sich die Schönheit aus Mississippi bei dem paranoiden Besserwisser ein und verliebt sich in ihn, was in eine ungleiche, aber erstaunlich erfüllte Ehe mündet.Doch die Ankunft von Melodys sittenstrengen Eltern stört die vermeintliche Idylle und führt zu einer chaotischen Kette von romantischen Verwicklungen, an deren Ende die Erkenntnis steht: Keine Konstellation ist zu absurd, wenn sie nur glücklich macht.

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...