Wenn man wie Akeelah Anderson in einer sozial schwachen Gegend aufwächst und eine Schule besucht, deren Schüler aufgrund unterschiedlicher Ursachen oft Probleme mit dem Unterrichtsstoff haben, dann kann es von großem Nachteil sein, wenn man selbst einen schlauen Eindruck macht. Deswegen sieht sich Akeelah auch zahlreichen Widerständen ausgesetzt, als sie beschließt, am nationalen Buchstabierwettbewerb der USA teilzunehmen. Ihre Mitschüler halten davon ebenso wenig wie ihre Mutter Tanya, die sich nur dafür interessiert, dass ihre Tochter die Hausaufgaben macht. Aber Akeelah gibt nicht auf, denn buchstabieren macht ihr Spaß. Hilfe bekommt sie vom Englischlehrer Dr. Larabee, der in der Arbeit mit Akeelah sein eigenes Trauma überwinden kann, das er seit dem Tod seiner Tochter mit sich herumschleppt.

Die Mutanten-Sippe hat die Ereignisse des ersten Teils teilweise überlebt doch innerhalb der inzestuösen Familie entstehen schwerwiegende Probleme: Gebärfähige Frauen müssen her um dem Clan Nachwuchs zu schenken und den Fortbestand zu sichern. Zu dieser Zeit entsendet die Nationalgarde einen Trupp in die Wüste New Mexicos; dieser findet den dortigen Posten menschenleer vor. Ein merkwürdiges Notsignal veranlasst die Soldaten sich auf die Suche zu machen und die Situation aufzuklären. Das sich unter den Soldaten auch gesunde junge Frauen befinden trifft sich gut für die kannibalischen Wüstenbewohner. Aus der eigentlichen Übung für die Soldaten entwickelt sich ein erbarmungsloser Kampf auf Leben und Tod.