Im Dakota des späten 19. Jahrhundert hielt Fergus Coffey eben erst an um die Hand von Freundin Maryanne, da liegt ihre Sippschaft auch schon ermordet in der Gegend, nur von den Damen fehlt jede Spur. Das müssen Indianer gewesen sein, folgert Coffey messerscharf und schließt sich mit Freunden einem Armeetrupp an, um sie zu suchen. Unterwegs macht man Bekanntschaft mit den fragwürdigen Methoden des menschenverachtenden Kommandanten und gewinnt zunehmend die Ahnung, es nicht mit Indianern, sondern etwas sehr viel Unangenehmeren zu tun zu haben.

In drei Zeitaltern folgt ein Mann seinem Ziel: 1535 reist der spanische Conquistador Tomás Verde mit Vater Avila in den tiefsten südamerikanischen Dschungel, um in einem streng bewachten Maya-Heiligtum den Quell ewigen Lebens zu finden. In der Gegenwart forscht Tom Creo trotz Bedenken von Dr. Guzetto verzweifelt nach der Krebsheilung - um seine schwer erkrankte Frau Izzi zu retten, die ein Buch über den Abenteurer Tomás schreibt. Und im Jahre 2500 gleitet der Astronaut Tommy in einer riesigen Glaskugel durch die Weiten des Weltalls und hat einen wertvollen Baum mit an Bord. Während seiner Reise wird er immer wieder von mysteriösen Erinnerungen heimgesucht.

Benjamin Button, der zu Zeiten des 1.Weltkriegs auf die Welt kommt ist nicht wie jedes andere Baby, er erblickt das Licht der Welt mit dem Gesicht eines Greises. Und während er innerlich heranwächst, wird sein Körper mit der Zeit immer jünger. Damit will sein Vater nach dem Tod seiner Mutter im Kindbett nichts zu tun haben und setzt den Jungen aus, doch seine Finderin Queenie nimmt ihn stattdessen auf, wo der Junge in einem Altersheim unter seinesgleich (zumindest optisch) heranwächst. Dort begegnet er auch der jungen Daisy, die die große Liebe seines Lebens werden soll, doch Benjamins junger Geist steckt in einem alten Körper und es steht zu befürchten, daß er als körperlich junger Mann schon von geistigem Verfall befallen sein wird. Button zieht in die Welt hinaus in dem Bewußtsein, daß er nur an einem Punkt in seinem Leben mit Daisy auf einer Höhe sein wird - doch das ist kein Grund, ein Leben nicht zu leben...