Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

Die schüchterne Becca wird gleich von zwei Jungs umworben: Zum einen von dem kränklich anmutenden, kalkweißen Vampir Edward Sullen und zum anderen von Jacob White, einem Werwolf, der sich in brenzligen Situationen in einen kleinen Chihuahua verwandelt. Becca muss sich bis zum Abschlussball für einen dieser smarten jungen Herren entscheiden. Zu allem Übel ist da auch noch das schwierige Verhältnis zu ihrem Vater, der sie immer wieder in peinliche Situationen bringt.