Zwei Jahre nach den Ereignissen in Hangover 2 führen Phil, Stu und Doug wieder ein ruhiges Leben. Die Tattoos wurden entfernt, Ermittlungsakten bereinigt. Für Alan ändert sich jedoch alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere psychische Lebenskrise stürzt. Mit irrsinnigen Ideen versucht er sich von Frust und Trauer loszureißen. Die drei Freunde beschließen, sich dem trauernden Alan anzunehmen und gemeinsam mit ihm erneut eine Reise nach Las Vegas zu unternehmen um ihn auf andere Gedanken zu bringen. Der Aufenthalt läuft allerdings komplett aus dem Ruder. Die Gruppe gerät an einen heimtückischen Gangsterboss, der Doug entführt und für dessen Freilassung 21 Millionen US-Dollar von Mr. Chow fordert.

Phil, Alan, Doug und Stu reisen nach Bangkok, wo Stu eine junge Thailänderin heiraten will. Am Tag vor der Hochzeit machen sich Phil, Alan und Stu mit Teddy, dem kleinen Bruder der Braut, auf, um den Junggesellenabschied zu feiern. Am nächsten Morgen wachen die drei Freunde in einem schäbigen Hotelzimmer auf. Alan wurden die Haare rasiert, Stu hat eine Tätowierung im Gesicht, ein kleiner Affe leistet ihnen Gesellschaft. Sie können sich an nichts erinnern, und Teddy ist spurlos verschwunden.

Das Ehepaar Claire und Phil Foster führt ein glückliches aber doch etwas lahmes Familienleben und erliegt immer mehr dem Alltag. Auch das Ausgehen ist zur gähnenden Routine geworden. Um ihrer Ehe wieder etwas mehr Pepp zu geben, planen sie ein gemeinsames Abendessen in einem der angesagtesten Restaurants in Manhattan. Hier kommt es zu einer Verwechslung mit dem Ehepaar Tripplehorn, was den Fosters von da an eine wilde Nacht quer durch New York beschert. Denn sie werden fälschlicherweise für die Tripplehorns gehalten und die sind ganz offensichtlich kein normales Durchschnittspaar. Zu Wasser, zu Lande und in der Luft werden Claire und Phil Foster ab sofort von bösen Gangstern gejagt und sie müssen alle Tricks anwenden, die sie sonst nur aus dem Fernsehen kennen, um ihre Haut zu retten.