In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben - ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.

An dem Abend, als Will Kidman seinen High School Abschluss absolviert, schafft er es endlich bei seinem Schwarm Eliana Wynter zu landen. Doch als das Licht bei der Highschoolparty plötzlich ausgeht, greift ein haariges Monster die Schüler an und Will kann nur knapp mit dem Leben entkommen. Aber dann bemerkt er, dass er von einem dunklen Geheimnis geplagt wird und sich langsam in einen Werwolf verwandelt! Für Will beginnt ein Kampf um die Liebe, gegen sein Verlangen nach Fleisch und vor allem ums Überleben. Denn andere Werwölfe sind bereits auf dem Weg und zeigen keine Gnade...