In der Mitte des 19. Jahrhunderts beginnt der Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit der Arbeit an der ersten Ausgabe des mittlerweile berühmten Oxford English Dictionary, dem umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Dabei bekommt er Hilfe vom Psychopathen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der als Patient in einer Hochsicherheits-Psychatrie einsitzt und über 10.000 Beiträge schickt.

Als Dr. Grene (Eric Bana) in der Nervenheilanstalt Roscommon seinen neuen Job als Chef der Psychiatrie antritt, bekommt er es gleich mit einer Herkules-Aufgabe zu tun: Er soll die Abwicklung der Einrichtung leiten und entscheiden, welche Patienten in andere Institute überführt werden sollen und welche unter Umständen entlassen werden können. Ein "Fall"? weckt sein besonderes Interesse: Die irisch-stämmige Roseanne McNulty (Vanessa Redgrave) ist kurz vor ihrem 100. Geburtstag und fristet nun seit nahezu 50 Jahren ihr Dasein hinter den Mauern von Roscommon. Weshalb wurde sie damals eingeliefert und niemals entlassen? Einblicke in die Akte und in ihr heimlich geführtes Tagebuch fördern das düstere Sittenbild eines streng katholisch geprägten Irlands in der Zeit zwischen den zwei Weltkriegen zutage, das keinen Platz für die Schönheit einer Frau hatte (nun gespielt von Rooney Mara), sondern darin vielmehr eine Bedrohung sah, die es schließlich wegzusperren galt.