Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!

Auf einer Party des einflussreichen Produzenten und Musikmoguls Cook lernen sich die hoffnungsvollen aufstrebenden Musiker Faye und BV kennen. Faye hat in der Hoffnung auf bessere Karriereaussichten vor einiger Zeit eine Affäre mit Cook begonnen und BV ist Cooks neueste Entdeckung, doch die beiden beginnen trotzdem eine Beziehung - allerdings ohne, dass BV von Faye und Cook weiß. Doch die Dreiecksbeziehung ist nicht von langer Dauer, denn Cook lernt nur wenig später die Kellnerin Rhond kennen und verführt sie. Als BV dann aber eines Tages von Fayes Vergangenheit mit Cook erfährt, trennen sie sich. Doch in der lebendigen Musikszene von Austin finden die beiden schnell wieder eine neue Liebe: BV lernt die ebenfalls frisch getrennte Amanda kennen, während Faye eine Beziehung mit der Französin Zoey beginnt.