Im New York des Jahres 1954 wird der König von Brooklyn, Frank Minna (Bruce Willis), ermordet. Detektiv Lionel Essrog (Edward Norton), der für seinen Freund, Mentor und Chef Minna nicht immer legale Aufträge übernahm, versucht den Mord aufzuklären. Der Ermittler leidet unter dem Tourette-Syndrom und somit unter unkontrollierbaren Muskelzuckungen und außerdem gibt er merkwürdige Laute von sich. In einem Nachtclub kommt Essrog auf die Spur von Laura Rose (Gugu Mbatha-Raw), einer jungen Frau, die Proteste gegen den Immobilienhai Moses Randolph (Alec Baldwin) anführt. Randolph lässt Stadtgebiete zu Slums erklären, damit er sie abreißen lassen und dort eine Schnellstraße errichten kann. Gleichzeitig schlägt und erniedrigt Randolph seinen Bruder Paul (Willem Dafoe), der später die Seiten wechselt und Essrog in dem Fall unterstützt...

Wir befinden uns im Hollywood der 1950er: Die große Filmproduktion "Hail, Caesar!" soll den bestehenden Erfolg der Capitol Pictures sichern. Doch auf einmal wird der Hauptdarsteller des Films, Baird Whitlock, entführt. Es ist nicht nur die gesamte Produktion in Gefahr, auch darf die Klatschpresse, allen voran Hedda Hopper, nichts von dem Vorfall erfahren. Retten soll die Situation Eddie Mannix, er kennt sich mit so etwas aus. Denkt er - bis er sich auf die skurrile Suche nach Baird Whitlock begibt...