Als ihn seine Freundin verlässt, ist Franky beinahe untröstlich. Um ihn wieder aufzumuntern und dem tristen Alltag in dem Viertel von Paris, in dem sie Leben, endlich zu entkommen, schlägt ihm sein bester Freund Krimo einen Trip nach Pattaya vor, einen für wilde Partys und ein zügelloses Nachtleben bekannten Badeort in Thailand. Franky ist von der Idee natürlich äußerst angetan, doch es gibt ein Problem: Eine Reise nach Thailand ist teuer und die beiden sind ziemlich abgebrannt. Da stoßen sie im Internet auf eine Anzeige für die thailändische Meisterschaft im Kleinwüchsigen-Boxen, deren Organisator noch mit einer Geldprämie nach weiteren Herausforderern für den lokalen Champion sucht. Glücklicherweise wohnt direkt in ihrer Nachbarschaft ein Kleinwüchsiger namens Le Nain...

Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.