Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...

Jack Marcus ist ein ehemaliger Autor, der aber seit Jahren nichts mehr veröffentlicht hat und eigentlich ausschließlich von seinem guten Ruf lebt. Seine Tätigkeit als Englischlehrer bringt ihm keine Erfüllung; er versucht, seinen Schülern die Schönheit der Wörter näherzubringen, ist jedoch immer wieder über deren Lethargie erschüttert und ertränkt seine beginnende Depression im Alkohol. Verschlimmert wird dieser Zustand durch Dina Delsanto, die als Kunstlehrerin ihren Dienst an der Schule aufnimmt und den bisher beschaulichen Schulalltag mit ihrer sehr unterkühlten Art schnell auf den Kopf stellt. Damit nicht genug, gerät sie mit Jack in Streit darüber, ob nun die Kunst oder die Sprache wichtiger für die Menschen seien. Die kleine Streiterei wächst sich zu einer heftigen Rivalität zwischen den beiden Lehrkräften aus, die in Jacks Kündigung gipfelt. Er sieht nur einen Weg, seinen Job zu behalten - und fasst einen folgenschweren Entschluss...