Wo Marmaduke auftaucht, herrscht Chaos. Die verspielte, riesige Dogge der Familie Winslow ist so ungeschickt, dass ihn alle damit aufziehen. Von daher wittert Marmaduke seine große Chance, als er mit Familie Winslow und dem Hauskater Carlos nach Kalifornien umziehen: endlich will er zu den angesagten Jungs und Anführern gehören. Aber neue Freunde zu finden, ist leider nicht so einfach wie gedacht, und Marmaduke ist glücklich, als ihn Lucy und ihre Gang aufnehmen - auch wenn sie nicht besonders hipp sind. Als jedoch die bezaubernde Collie-Dame Beverly und ihre versnobten schicken Freunde aus der Schicki-Micki-Clique am Hundestrand auftauchen, ist es um Marmaduke geschehen. Er spielt, um ihnen zu imponieren, den supercoolen Überflieger und setzt damit die Freundschaft zu Lucy und ihrer Gang aufs Spiel...

Durch den Rauswurf bei der Band Vesuvius findet die Karriere des passionierten Schlagzeugers Robert "Fish" Fishman in den 80er Jahren ein jähes Ende. Zwanzig Jahre später hat er sich scheinbar mit seinen gescheiterten Rockstar-Fantasien abgefunden, als ihm zu Ohren kommt, dass die Rockband A.D.D. seines Neffen einen Schlagzeuger sucht. Obwohl ihn die Kids nur widerwillig aufnehmen, startet Robert voll durch und beschert dem Nachwuchs eine Tour, die sie so schnell nicht vergessen werden.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...