Seitdem Cutler Beckett und die East India Trading Company das Herz von Davy Jones besitzen und so über ihn und seine scheinbar unbesiegbare Flying Dutchman gebieten, machen sie erbarmungslos Jagd auf sämtliche Piraten und deren Sympathisanten. Der hohe Rat der Piraten will sich versammeln, um über eine Taktik zu beratschlagen, doch dafür müssen alle Piratenfürsten anwesend sein - auch Captain Jack Sparrow, der nun in der Unterwelt weilt. Seine Freunde Will Turner und Elizabeth Swann machen sich mit Hilfe des wieder zum Leben erweckten Kapitän Barbossa auf die Suche nach dem Ende der Welt, an dem sich der Eingang zur Unterwelt befindet. Dafür benötigen sie die Hilfe des unbarmherzigen Piratenfürsten Sao Feng...

Im 17.Jahrhundert sucht der Pirat Jack Sparrow nach einem sagenumwobenen Schatz in der Karibik, als ihn das Schicksal mit dem jungen Will Turner zusammenführt, der aus anderen Gründen auf derselben Fährte ist: nämlich den berüchtigten Captain Barbossa und seine Crew abzufangen, die Wills große Liebe Elizabeth, die Tochter des britischen Gouverneurs entführt haben. Doch Barbossa umhüllt selbst ein düsteres Geheimnis: er und seine Männer sind verflucht und das Licht des Mondes bringt ihre Existenz zum Vorschein: sie sind wie lebende Skelette, monströs und tödlich. Um den Fluch zu brechen, brauchen sie Elizabeth als Opfer. Ein Wettrennen zur Insel des Todes beginnt...