Als das Sklavenpaar Django und seine Frau Broomhilda bei einer Auktion getrennt werden, hat Django nur noch ein Ziel vor Augen: seine Frau wiederzufinden. Die Gelegenheit ergibt sich für den in Fesseln Geschlagenen schneller als erwartet, als er vom früheren Zahnarzt und jetzigen Kopfgeldjäger Dr. Schultz befreit wird, damit er ihm bei der Identifikation steckbrieflich gesuchter Verbrecher behilflich sei. Zum Dank will Dr. Schultz ihn zum Kopfgeldjäger ausbilden und ihm helfen, seine Frau ausfindig zu machen. Schließlich führt Django und Dr. Schultz die Spur nach Candyland, wo Broomhilda in den Besitz des charismatischen und überaus gefährlichen Calvin Candie übergegangen ist. Sie erschleichen sich erfolgreich das Vertrauen von Candie. Doch der Haussklave Stephen durchschaut ihr Spiel...

Ein Erdbeben erschüttert die Stadt New Orleans und lässt Bauwerke wie Kartenhäuser zusammenstürzen. Nach dem Beben wartet jedoch eine noch viel größere Gefahr auf die Bewohner der Stadt, denn aus den Rissen, die sich während des Erdbebens gebildet haben, kriechen riesige Albino-Spinnen, die anscheinend zuvor in den Höhlensystemen unterhalb der Stadt gelebt haben. Die Spinnen sind besonders zäh und widerstehen dem Feuer aus Waffen mühelos. Außerdem sind sie in der Lage, Feuer zu speihen und übers Wasser zu laufen. Es scheint, dass niemand die Ausbreitung und die Zerstörungswut der Tiere stoppen kann und so nimmt die Invasion ihren Lauf. In all diesem Chaos muss Paul (Bug Hall), der noch nie in seinem Leben Verantwortung übernommen hat, seine Schwester (Olivia Hardt), die Stadt und somit auch die ganze Welt vor dem sicheren Tod bewahren und dass, obwohl sein misstrauischer Vater (Ethan Phillips) zunächst sogar angenommen hat, Paul selbst sei für die Katastrophe verantwortlich.