Der weltbeste Bodyguard (Ryan Reynolds) wird engagiert, um ausgerechnet das Leben seines Erzfeindes zu schützen - eines weltweit berüchtigten Killers (Samuel L. Jackson). Der unaufhaltsame Bodyguard und der manipulative Auftragsmörder versuchen seit Jahren sich gegenseitig auszuschalten, und müssen nun die nächsten total abgefahrenen 24 Stunden gemeinsam durchstehen. Bei ihrer unfassbar toughen Reise von England nach Den Haag müssen sie Highspeed-Autorennen und absurde Bootsverfolgungsjagden meistern und sich dem gnadenlosen osteuropäischen Diktator (Gary Oldman), der Blut sehen will, entgegenstellen. Salma Hayek rundet das Chaos als Jacksons nicht minder berüchtigte Ehefrau ab.

Zwei Schwestern wie sie unterschiedlicher nicht sein könnten: Djuna ist offen, freundlich und bringt jedem Menschen den gebührenden Respekt entgegen. Mimi hingegen ist das komplette Gegenteil: Sie ist ungehobelt, ohne jeglichen Respekt und hat keine Achtung vor dem Besitz Anderer. Doch trotz aller Unterschiede verbindet die beiden Schwestern eine Sache miteinander - sie sind Vampire - und das schon seit weit mehr als einhundert Jahren. Die komplizierte Beziehung der beiden Schwestern verschlimmert sich noch, als Djuna sich in den hübschen Drehbuchautor Paolo verliebt und ihn auf seinen Wunsch hin beißt und so ebenfalls in einen Untoten verwandelt. Mimi gönnt ihrer älteren Schwester nichts und startet eine regelrechte Intrige, um Paolo auf ihre Seite zu ziehen.