Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.

Halloween 1969: Der junge Kunststudent Alan hat Schwierigkeiten, seinen Platz in der Welt zu finden. Geplagt von alptraumhaften Todesvisionen, versucht er sich das Leben zu nehmen. Das Vorhaben scheitert zwar, doch nach seiner Genesung wird er von seiner Freundin verlassen. Zu allem Überfluss erfährt er wenig später auch noch, dass seine Mutter einen Schlaganfall erlitten hat und nun, dem Tod nahe, im Krankenhaus liegt. Daraufhin fasst Alan den Entschluss, die USA per Anhalter zu durchqueren, um seine einzige noch lebende Verwandte zu besuchen. Dabei steigt er ins Auto des mysteriösen George, den ein düsteres Geheimnis umgibt und der Alan zu einer höllischen Odyssee durch seine seelischen Abgründe entführt.