Als der schüchterne Tom auf Drängen seines Schwarms Lisa einwilligt, auf die Villa ihres kontrollsüchtigen Vaters Jack - Toms Boss - aufzupassen, begeht er einen großen Fehler. Der Alptraum nimmt seinen Lauf, als Lisas zwielichtiger Bruder nebst Auftragskiller auftauchen und sich Jacks Sekretärin an Tom für vermeintliches Mobbing rächen will. Da fällt es kaum noch auf, dass plötzlich ein Toter im Wohnzimmer liegt und die bis dato erdgebundene Eule O.J. nach ausgiebigem Koks-Genuss spontan mit Flugversuchen beginnt.

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.

Jason Shepherd gilt als notorischer Lügner. Als er sein Schulheft mit Aufsätzen im Auto des Filmproduzenten Marty Wolf vergisst und dieser die Geschichte verfilmt, glaubt ihm darum niemand, dass es sich eigentlich um seinen Aufsatz handelt. Er begibt sich nach Hollywood um eine gütliche Einigung zu finden.