Calvin (Asa Butterfield) kümmert sich am Flughafen Kapstadts um das Gepäck und bewundert dabei die wunderschöne Flugbegleiterin Izzy (Nina Dobrev) aus der Ferne. Doch vor allem ist er ein Hypochonder, der immer wieder zum Arzt rennt, nur um dort zu erfahren, dass seine Sorgen unbegründet sind und er gesund ist. Calvin hat aber noch mehr Probleme. So weigert er sich, seinen Geburtstag zu feiern, seit seine Zwillingsschwester bei einem gemeinsamen Autounfall starb. Daneben besucht Calvin auch eine Krebs-Selbsthilfegruppe, auch wenn er die Krankheit - entgegen eigener Sorgen aufgrund eines Muttermals - gar nicht hat. Bei den Treffen lernt er die britische Teenagerin Skye (Maisie Williams) kennen. Die geht ihm mit ihrer vorlauten Art auf den Zeiger, doch Versuche ihr zu entgehen, bringen nichts. Denn Skye ist fest entschlossen, bestimmte, teilweise banale, teilweise ziemlich verrückte Dinge vor ihrem Tod noch zu erleben. Dabei spielt auch die Liebe eine Rolle...

Die Handlung ist in einer fiktiven Welt angesiedelt und spielt auf den Kontinenten Westeros, den Sieben Königreichen sowie im Gebiet der "Mauer" und jenseits davon im Norden und Essos. In dieser Welt ist die Länge der Sommer und Winter unvorhersehbar und variabel; eine Jahreszeit kann Jahre oder sogar Jahrzehnte dauern. Der Handlungsort auf dem Kontinent Westeros in den Sieben Königreichen ähnelt dabei stark dem mittelalterlichen Europa. Die Geschichte spielt am Ende eines langen Sommers und wird in drei Handlungssträngen weitgehend parallel erzählt. In den Sieben Königreichen bauen sich zwischen den mächtigsten Adelshäusern des Reiches Spannungen auf, die schließlich zum offenen Thronkampf führen. Gleichzeitig droht der Wintereinbruch und es zeichnet sich eine Gefahr durch eine fremde Rasse im hohen Norden von Westeros ab. Der dritte Handlungsstrang spielt auf dem Kontinent Essos, wo Daenerys Targaryen, Mitglied der vor Jahren abgesetzten Königsfamilie, bestrebt ist, wieder an die Macht zu gelangen. Die komplexe Handlung umfasst zahlreiche Figuren und thematisiert unter anderem Politik und Machtkämpfe, Gesellschaftsverhältnisse und Religion.