Bryan Lighthouse ist ein unbedarfter Zeitgenosse, der seinen Lebensunterhalt als Haustierfotograf bestreitet. Der kroatische Gangsterboss Nikitin wählt ausgerechnet ihn aus, seine Tochter Masha zu heiraten, sodass sie die amerikanische Staatsbürgerschaft annehmen kann. Unter Druck willigt Bryan ein, und befindet sich schon wenig später auf Flitterwochen im Südpazifik. Dort wird Masha von Feinden ihres Vaters entführt. Bryan entdeckt, dass er sich in die ihm aufgezwängte Braut verliebt hat, und macht sich an ihre Rettung.

Krankenschwester Brandi (Mena Suvari) fährt nach einem Disco-Besuch - aufgeputscht durch Alkohol und Drogen - nach Hause. Auf einer einsamen Landstraße übersieht sie einen Mann (Stephen Rea), den sie mit voller Wucht erwischt. Schwer verletzt schlägt der Fußgänger in der Windschutzscheibe ihres Wagens ein und bleibt dort regungslos liegen. Geschockt und scheinbar unfähig zu helfen fährt sie mit dem Unfallopfer nach Hause, um sich dort in aller Ruhe zu überlegen, was zu tun ist. Noch ahnt sie nicht, dass der verletzte Mann wieder bei Bewusstsein ist und es für Brandi schon bald ums nackte Überleben gehen wird...

Ein junger Mann betreibt im Auftrag einer Versicherungsgesellschaft Nachforschungen über diverse Leute in einer kleinen Stadt am großen See. Dabei freundet er sich mit einer jungen Barkeeperin an. Doch die Leute, denen er nachforscht, sterben ebenso gewaltsam wie der junge Mann, dem man die Morde posthum noch in die Schuhe schiebt. Ein Jahr später taucht ein Detektiv auf. Er glaubt nicht an die Mordgeschichte und findet eine Unterstützerin in besagter Bardame. Als er tiefer gräbt, gerät auch er in Lebensgefahr.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Als steinreicher Besitzer des legendären Horseshoe Casino in Las Vegas und enger Freund von Drogen wie Unterweltgrößen ist Ted Binion kein Mann, dem gesellschaftliche Konventionen viel bedeuten. Nachdem er im Strippschuppen die junge Sandra entdeckt, legt er sich die jugendliche Schönheit als Freundin zu und weiht sie auch in intimste Vermögensverhältnisse ein. Als er eines Tages vergiftet in seiner Villa liegt, müssen sich Sandra und ihr heimlicher Lover erst wegen des Griffs nach Binions Vermögen und dann auch wegen Mordes verantworten.

Als der gutmütige, etwas naive Paul vom Lande nach New York aufs College kommt, tritt er dort in jedes Fettnäpfchen. Und auch seine drei arroganten Zimmergenossen lassen keinen Zweifel darüber offen, was sie von ihm halten. Als Paul sich in seine adrette Klassenkameradin Dora verliebt, scheint es endlich aufwärts zu gehen. Doch leider unterhält die gerade eine Affäre mit ihrem Professor, der die Sache natürlich geheim halten will. Da bekommen Pauls coole Kumpels Wind von der delikaten Beziehung und beginnen, den Lehrer zu erpressen...

Krankenschwester Brandi (Mena Suvari) fährt nach einem Disco-Besuch - aufgeputscht durch Alkohol und Drogen - nach Hause. Auf einer einsamen Landstraße übersieht sie einen Mann (Stephen Rea), den sie mit voller Wucht erwischt. Schwer verletzt schlägt der Fußgänger in der Windschutzscheibe ihres Wagens ein und bleibt dort regungslos liegen. Geschockt und scheinbar unfähig zu helfen fährt sie mit dem Unfallopfer nach Hause, um sich dort in aller Ruhe zu überlegen, was zu tun ist. Noch ahnt sie nicht, dass der verletzte Mann wieder bei Bewusstsein ist und es für Brandi schon bald ums nackte Überleben gehen wird...

Der neue Footballstar der Schule Jack verliebt sich unsterblich in die Chearleaderanführerin Diane Wie es kommen muß, wird Diane schwanger und man beschließt zu heiraten. Von den Eltern in Stich gelassen, müssen die beiden Teenager nun versuchen selbst über die Runden zu kommen. Als die finanzielle Lage immer prekärerer wird entschließt sich Diane mit ihren besten Freundinnen, die A-Gruppe der Cheerleader, zu einem riskanten Plan: Man beschließt eine Bank auszurauben. Doch so eine Tat muß erstmal richtig geplant werden...

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.