In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.

Cisco (Willem Dafoe) und Skye (Shanyn Leigh) haben schon einige glückliche Tage in ihrem New Yorker Apartement erlebt. Auch heute genießt das verliebte Künstlerpärchen die gemeinsame Zeit. Doch dieser Tag ist anders als alle bisherigen Tage. Denn in wenigen Stunden, genau gesagt um 4.44 Uhr, wird die Welt untergehen. Es wird keine Überlebenden geben. Davon sind Cisco und Skye überzeugt. Die beiden Liebenden, die sich in Hinblick auf den Weltuntergang keine falschen Hoffnungen machen, haben nur einen letzten Wunsch - dem Ende gemeinsam entgegen zu blicken.

Auschwitz 1944: Im Konzentrationslager Auschwitz-Birkenau plant ein ungarisches Sonderkommando heimlich einen Aufstand. Die Männer haben nichts zu verlieren. Von Oberscharführer Muhsfeldt und seinen Schergen werden sie gezwungen, die eigenen Landsleute in den Tod zu führen. Dafür erhalten sie kleine Privilegien, wohnen in Räumen innerhalb der Krematorien und ertauschen Gefälligkeiten mit Wertgegenständen der Ermordeten. Sie sind sich bewusst, dass ihnen ihr Handeln bestenfalls eine Frist von einigen Monaten einbringt. Danach werden auch sie getötet. Voller Verachtung und Selbsthass wollen sie nur eins: die bestialische Vernichtungsmaschinerie der Nazis, deren Teil sie geworden sind, stoppen - und sei es nur für eine kurze Zeit. Sie verbünden sich mit weiblichen Lagerinsassen, die in der Munitionsfabrik nahe Birkenau arbeiten müssen und denen es gelingt, Mitgliedern des Sonderkommandos heimlich Schießpulver zukommen zu lassen.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Eine Gruppe von Studenten verbringt auf Einladung des vordergründig charmanten Geisteswissenschaftlers Prof. Oldman ein Wochenende in einer berühmt-berüchtigten Spukvilla namens "Hell House", um ein paar nicht genauer definierte Schlafexperimente durchzuführen. Natürlich führt der suspekte Oldman alles andere als seriöse Wissenschaft im Schilde, wenn er seine Schutzbefohlenen einem groben Poltergeist und seinen dämonischen Heerscharen sozusagen auf dem Silbertablett serviert.

Auch nach der Scheidung nervt Joe, der inzwischen in Paris als Drehbuchautor arbeitet, seine in New York lebende Ex-Frau Steffi mit Suizidgedanken und hypochondrischen Anfällen. Auf einer Venedig-Reise lernt er jedoch die bezaubernde Von kennen und verliebt sich Hals über Kopf in sie. Während Steffi mit ihrem neuen Gatten Bob die Upper-Class-Familie zusammenhält, entpuppt sich Sohnemann Scott als erzkonservativer Besserwisser, und Tochter Skylar läßt sich ausgerechnet mit einem Ex-Sträfling ein.

Der 15 Jahre alte ZigZag hat die einzigartige Fähigkeit sich jegliche Kombinationen von Zahlen zu merken, einschließlich Safekombinationen. Auf Grund seiner Fähigkeiten beschließt er, seinen Boß Toad Geld aus dem Safe zu klauen, um seinem Vater bei der Miete fürs Appartement zu unterstützen. Als Toad bemerkt, dass er beklaut wurde, setzt er sofort Detektive Hawke auf den Fall an. Als ZigZag realisiert, daß auch er als Verdächtiger in Frage kommt, vertraut er sich seinem Freund, Singer an. Gemeinsam beschließen sie das Geld so schnell wie möglich zurückzubringen. Aber als ZigZags Vater das Geld bei ihm findet, wirft er ihn aus dem Haus und behält das Geld. Der Plan scheint ruiniert, doch die beiden entschliessen sich das Geld von einem Geldhai namens Cadillac Tom zu leihen. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt!

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.