Der arbeitslose Journalist Fred Flarsky (Seth Rogen) sieht nach langer Zeit seine erste große Liebe (aber auch ehemalige Babysitterin) Charlotte Field (Charlize Theron) wieder. Nun ist sie als Außenministerin der Vereinigten Staaten von Amerika eine der einflussreichsten Frauen der Welt und hat sogar vor, als Präsidentin der USA zu kandidieren. Fred ist zwar ein durchaus talentierter Journalist mit einem leichten Hang zum Chaos, doch Charlotte ist als intelligente, gebildete und versierte Frau das komplette Gegenteil von ihm. Obwohl die beiden bis auf ihre Vergangenheit nichts miteinander verbindet, stellt Charlotte ihn kurzerhand als ihren Redenschreiber ein. In ihrem Team, das nur aus den Besten der Besten ihrer Zunft besteht, ist er somit ein Frischling. Doch Fred hat ganz andere Probleme: Wie kann er es als ausgewiesener Nerd schaffen, eine so unglaublich elegante Frau zu beeindrucken? Und ist es überhaupt so eine gute Idee, ein Verhältnis mit Charlotte anzufangen?

Tommy Wiseau und Greg Sestero lernen sich in einer Schauspielschule kennen und werden über ihre gemeinsame Bewunderung für James Dean und ihren geteilten Traum von einer Karriere in Hollywood schnell Freunde. Greg bewundert Tommy für seine Furchtlosigkeit auf der Bühne und dafür, dass er niemals aufgibt, allerdings wird den beiden schnell klargemacht, dass sie keine Chancen auf eine Schauspielkarriere haben. Da kommt ihnen eine Idee: Warum nicht einfach einen eigenen Film drehen? Tommy schreibt das Drehbuch, kauft von seinem eigenen Geld das nötige Equipment und heuert eine Filmcrew an - und schon kann die Produktion beginnen. Doch schnell stellt sich heraus, dass Tommy, der Hauptdarsteller, Produzent, Regisseur und Autor in Personalunion ist, keine Ahnung vom Filmemachen hat, was aber nicht bedeutet, dass er sich vom erfahrenen Script Supervisor Sandy Schklair der einzigen Stimme der Vernunft, reinreden ließe...

1970 kommt dem Harvard-Studenten Douglas Kenney die Idee, mit dem National Lampoon eine eigene Uni-Zeitschrift zu gründen und dafür überredet er seinen Kommilitonen Henry Beard. Dieser ist zwar anfänglich nicht von der Idee begeistert, steigt aber letztendlich doch noch bei dem Projekt mit ein. Der erwartete Erfolg bleibt aber zunächst aus - man kann das Heft nur mit Mühen am Laufen halten und dazu werden sie mit Beschwerden von allerlei Institutionen überhäuft, die sich von den satirischen und tabubrechenden Inhalten angegriffen fühlen. Aber ein Magazin herauszubringen reicht alleine nicht und so steigen Kenney und Beard eines Tages ins Filmgeschäft ein - natürlich unter dem "National Lampoon"-Banner sollen in der Folge neue Werke produziert werden. Im Laufe der Zeit entstehen komödiantische Kultklassiker wie "Ich glaub"?, mich tritt ein Pferd".

Nach den Anschlägen vom 11. September ist Gary zunehmend frustriert, dass es seiner Regierung nicht gelingt, den dafür verantwortlichen Osama Bin Laden zu schnappen und seiner gerechten Strafe zuzuführen. Der Ex-Häflting beschließt daher, selbst zu handeln. Mit einem Samuraischwert will er nach Pakistan reisen, dort bin Laden aufspüren und zur Rechenschaft ziehen. Gary ist wild entschlossen, sein Ziel zu erreichen. Auch sein anfängliches Scheitern bringt ihn davon nicht ab. So folgt auf jeden Fehlversuch ein neuer Anlauf, bei dem er weiter als zuvor kommt. Bis er irgendwann wirklich mit seinem Samuraischwert mitten in Pakistan steht...

Radioproduzent Brad will Megan und Dylan den Kindern seiner Frau Sara , der beste Stiefvater sein, den die sich wünschen können. Doch dann taucht der leibliche Vater auf, Dusty . Beide Männer buhlen nun um die Gunst der Kinder - und beide könnten kaum unterschiedlicher sein. Brad ist ein verlässlicher, beflissener, biederer Typ, Dusty das Gegenteil: Statt Anzug trägt er Lederjacke, statt Krawatte eine Kette und unterwegs ist er am liebsten auf seinem Motorrad. Eben diese Maschine wird Brad direkt zum Verhängnis, als er gegenüber dem locker-rockigen Konkurrenz-Papa nicht wie ein Waschlappen dastehen und eine Runde drehen will. Es soll nicht der letzte Unfall bleiben, der beim Wettstreit um die Kinderliebe passiert...

Kate und Chloe sind beste Freundinnen seit Kindheitstagen. Damals haben sie sich bei einem Schönheitswettbewerb in ihrer Heimatstadt kennengelernt, bei der sie die beiden letzten Plätze belegt hatten. Einige Jahre später arbeitet Chloe als Mädchen in der Box in einem Stripclub während Kate sich ihr Geld damit verdient, ihre Eizellen zu spenden. Sie werden erneut zu dem Jubiläum ihres Schönheitswettbewerbs nach Hause eingeladen und wollen nun allen beweisen - vor allem ihrer größten Konkurrenz von damals, Laurel - dass sie die Schönsten von allen sind. Auf ihrem Weg dorthin landen sie unter anderem in einer Frauenkommune, einem Amateur-Stripcontest und sie treffen auf ihren Lieblings-Realitystar.