Brooke Meyers und Gary Grobowski haben sich auseinander gelebt und sind zur Trennung entschlossen. Doch das ist leichter gesagt als getan, denn keiner will aus dem gemeinsam gekauften Apartment ausziehen. Also richtet sich Brooke im Schlafzimmer ein, während Gary es sich auf dem Wohnzimmersofa gemütlich macht. Wäre doch gelacht, wenn es nicht gelänge, den anderen aus der Wohnung zu ekeln. Sie sorgt dafür, dass er aus dem gemeinsamen Bowlingteam fliegt. Er rächt sich mit einer wüsten Strip- und Pokerparty.

Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.