Als der zehnjährige Michael Myers in der Nacht von Halloween zum ersten Mal mordet, sind die Bewohner der Kleinstadt Haddonfield in Illinois fassungslos. Nur zu gern möchte man diesen schrecklichen Vorfall schnell vergessen. Michael wird in eine geschlossene Anstalt gesteckt, wo Dr. Loomis jahrelang versucht, mit dem Jungen zu kommunizieren. Während sich Haddonfields Teenager Jahre später auf ein neues Halloween vorbereiten, flieht der inzwischen 25-jährige Michael aus der Anstalt. Und nun ist niemand mehr vor dem eiskalten Maskenmörder sicher.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.