Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

Secret-Service-Agent Frank Horrigan hat ein Trauma: Dallas. Bis heute fühlt sich Frank als Ex-Sicherheitsbeamter J.F. Kennedys mitschuldig an dessen gewaltsamen Tod. Um so heftiger reagiert Frank, als ihm ein Attentäter telefonisch die Ermordung des gegenwärtigen Präsidenten ankündigt. Das Weiße Haus hält Frank für einen Wichtigtuer. Doch Franks schlimmste Befürchtungen werden wahr. Der Attentäter ist eine menschliche Killer-Maschine, ausgerüstet mit modernster Technik und kaltblütiger Skrupellosigkeit.