Indys Leben bei ihrer Tante ist wahrlich nicht einfach. Die tyrannische Dame lässt das Mädchen von morgens bis abends schuften, aber Indy kommt irgendwie klar damit. Eines Tages trifft sie bei einem Unfall auf Bryant, einen gut aussehenden, netten und reichen Jungen. Er entspricht eigentlich so gar nicht Indys Vorstellungen, aber Bryant möchte sie unbedingt näher kennenlernen und somit erfährt Indy zum ersten Mal in ihrem Leben Zuneigung.

Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen der Stadt im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki (Sterling K. Brown) und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis - ein längst zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester (Jodie Foster) und ihrem Assistenten (Dave Bautista) glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken!