Nachdem er Job und Frau verloren hat, erhält Nachrichtensprecher Ron Burgundy einen neuen Job beim Nachrichtensender GNN in New York und darf sogar sein altes Team mitbringen. Mit seiner Herangehensweise - er bietet den Leuten Nachrichten, die sie sehen wollen und nicht solche, die sie sehen sollten - katapultiert er sich bald in die Prime Time. Doch ein Sportunfall, der ihn erblinden lässt, zwingt ihn, sich aus dem florierenden Geschäft zurückzuziehen. Dafür kehrt seine Frau wieder zu ihm zurück.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

In Afrika aufgewachsen ist Cady Heron und erhielt bis dato Heimunterricht. Jetzt muss sie erstmals eine öffentliche Schule besuchen, eckt zunächst überall an und freundet sich mit den Aussenseiter-Freaks Jan und Damien an. Die beiden überzeugen Cady, die elitäre Mädchenclique der "Plastics" zu infiltrieren und Bericht über deren miese Machenschaften zu erstatten. Doch dann findet Cady Gefallen an ihrer neuen Rolle als cooles Chick.

Die charmante Kate hat sich selbst eine gesundheitsbewusste und durchorganisierte Erfolgsgeschichte geschrieben, der sie nun mit 37 Jahren endlich auch ein warmherziges Mutterschafts-Kapitel hinzufügen will. Das laute Ticken ihrer biologischen Uhr nützt dabei allerdings genauso wenig wie ihr Uterus, der eine Schwangerschaft so wahrscheinlich wie einen Lottogewinn macht, und das verheißt ganz und gar nichts gutes für ihre Vorhaben...