Der US-Virologe und Militärarzt Sam Daniels untersucht in Afrika einen neuartigen Virus, der innerhalb weniger Tage zum Tod führt. Es handelt sich um eine aggressive, sich schnell verbreitende Ebola-Variante. Daniels kann nur ahnen, welche Gefahr von der Seuche ausgeht und rechnet mit dem Schlimmsten. Zurück in Amerika bittet er seinen Freund und Vorgesetzten Brig. Gen. Billy Ford vorsorglich Katastrophenalarm auszulösen, doch der will davon nichts wissen. Erst als erste Symptome der todbringenden Infektion in der amerikanischen Kleinstadt Cedar Creek auftreten, folgt das böse Erwachen. Daniels ist sich sicher, dass es sich um den afrikanischen Killervirus handelt und begibt sich mit seinem Team sofort in die kalifornische Ortschaft. Während sich die Epidemie im ganzen Land auszubreiten droht, machen sich Daniels und seine Leute auf die Suche nach dem ursprünglichen Überträger des Virus, um einen Impfstoff herzustellen und der Seuche Einhalt zu gebieten...

Auf allen Decks des Kreuzfahrtschiffes "Poseidon" wird kräftig Silvester gefeiert. Da erfasst eine Monsterwelle den Ozeanriesen und wirft ihn einfach um. Das kopfüber gekenterte Schiff läuft mit Wasser voll. Eine Gruppe Überlebender, darunter der Zocker Dylan, die Witwe Maggie mit ihrem Sohn Connor und der Ex-Feuerwehrmann Robert Ramsey samt Tochter und deren heimlichem Verlobten, entschließt sich, das Schicksal selbst in die Hand zu nehmen. Und so macht sie sich auf zu einem Höllentrip quer durch den Rumpf des sinkenden Luxusliners.