In einer nicht weit entfernten Zukunft wird die Menschheit von einem übergreifenden Organversagen heimgesucht. Ein Multi Milliarden Konzern übernimmt das Monopol auf die Organversorgung und fordert bei Nichteinhaltung der Zahlung die Ware gnadenlos zurück, indem sie die Repo Men für die Wiederbeschaffung beauftragt.

Jigsaw und seine Gehilfin Amanda sind tot, aber das mörderische Treiben geht weiter. Nach dem Tod an Detective Kerry helfen die FBI-Profiler Agent Strahm und Agent Perez dem Revierchef Hoffman, Jigsaws letztes grausames Spiel zu rekonstruieren. Doch dann wird Commander Rigg entführt und in eins von Jigsaws mörderischen Puzzles verwickelt. Die Hinweise deuten auf Jigsaws Ex-Frau Jill...

Während die Polizei fieberhaft nach dem Jigsaw-Killer fahndet, erfreut sich dieser bereits an einem neuen sadistischen Spiel. Seine ergebene Schülerin Amanda hat im Auftrag ihres todkranken Meisters die Ärztin Dr. Lynn Denlon in ein leer stehendes Lagerhaus entführt und mit einem hochexplosiven Halsband versehen. Dort soll sie den sterbenden Jigsaw so lange am Leben erhalten, wie das ebenfalls gekidnappte Opfer Jeff benötigt, um einen mörderischen Parcours zu durchlaufen, den das Mastermind mit perversen Überraschungen gespickt hat. Setzt Jigsaws Herzschlag aus, bevor Jeff zurückkehrt, explodieren die Sprengladungen an Dr. Denlons Körper ...

Der Jigsaw-Killer hat seine Mission noch nicht beendet. Für die nächste Lektion in Sachen "Wert des Lebens" hat er bereits neue "Schüler" gefunden. Nachdem ein Mordopfer entdeckt wird, an dem Jigsaw deutlich seine Handschrift hinterlassen hat, nimmt Detective Eric Matthews seine Spur auf. Erstaunlich schnell schafft er es, ihn zu finden nur um festzustellen, dass der Fahndungserfolg Teil eines mörderischen Spiels ist. Denn das Mastermind hält acht Menschen an einem unbekannten Ort gefangen, die genau zwei Stunden Zeit haben, der Todesfalle zu entkommen, bevor das tödliche Nervengas in ihren Adern zu wirken beginnt. Hilflos muss Matthews das mörderische Spiel auf dem Monitor verfolgen. Doch damit nicht genug, unter den verängstigten Opfern entdeckt er seinen eigenen Sohn...