Es läuft gerade nicht rund für die Kumpels Fletch und Jimmy. Der eine verliert seinen Job als Kinderclown, weil er einem Hosenmatz eine runtergehauen hat, der andere wurde nun zum x-ten mal von seiner Freundin abserviert. Zeit für einen Tapetenwechsel: Die zwei machen sich auf den Weg in ein kleines walisisches Nest um endlich abzuschalten. Was die beiden leider nicht wissen: Über ihrem Feriendomizil lastet ein Jahrhundertealter Fluch, der die jungen Frauen des Dorfs in lesbische Vampire verwandelt. Und diese haben richtig Durst.

Der amerikanische Astronaut Captain Charles "Chuck"? Baker denkt, er wäre der erste Mensch, der einen Fuß auf den Planeten 51 setzt. Zu seiner Überraschung muss er feststellen, dass der Planet von kleinen grünen Männchen bewohnt wird, die ein glückliches Leben mit Barbecue-Partys und weißen Lattenzäunen führen, das an das fröhliche und unschuldige Amerika der 1950er erinnert. Ihre einzige Angst ist, dass sie von außerirdischen Eindringlingen überfallen werden - Eindringlingen wie Chuck! Mit der Hilfe seines Roboterkameraden "Rover"? und seinem neuen Freund Lem, muss sich Chuck seinen Weg durch die schillernde und verwirrende Landschaft von Planet 51 bahnen, um dem Schicksal zu entkommen, ein Ausstellungsobjekt im "Weltall-Museum der außerirdischen Eindringlinge"? auf Planet 51 zu werden.