Als zwölftes Expeditionsteam der geheimen Organisation Southern Reach werden vier Wissenschaftlerinnen in ein Gebiet geschickt, das als Area X bekannt ist. Seit vor 30 Jahren ein unbekanntes Ereignis den Landstrich erschütterte, überwuchert dort nun die Natur die letzten Überbleibsel menschlicher Zivilisation. Doch ihr Auftrag ist nicht einfach: Die Gruppe soll nicht nur das Areal und seine Tier- und Pflanzenwelt erforschen, sondern auch die Ursachen für das mysteriöse Unglück aufdecken. Die Mitglieder der vorherigen elf Forscherteams starben entweder an Krebs, begingen Suizid oder verschwanden spurlos.

Der 26-jährige Caleb arbeitet als Web-Programmierer in einem großen Internetkonzern. Als er ein firmeninternes Gewinnspiel mit Bravour meistert, besteht Calebs Preis darin, seinen obersten Vorgesetzten, den öffentlichkeitsscheuen Konzernchef Nathan, auf dessen abgelegenem Grundstück in den Bergen besuchen zu dürfen. Doch Caleb ist nicht der schönen Aussicht wegen in das Refugium eingeladen worden. Schnell wird ihm klar, dass seine Anwesenheit Teil eines faszinierenden Experiments ist. In seinem Domizil beherbergt Nathan die weltweit erste künstliche Intelligenz: den weiblichen Roboter Ava, mit dem Caleb kommunizieren und eine Verbindung aufbauen soll. Schon bald geraten er, Nathan und Ava in ein gefährliches Dreieck aus Liebe, Eifersucht und Misstrauen...