Der einstmals finstere Gru hat sich im zweiten Teil in Agentin Lucy Wilde verguckt und aus Liebe zu ihr und seinen drei Adoptivtöchter Margo, Edith und Agnes die Seiten gewechselt: Gemeinsam mit seiner Angetrauten bekämpft er nun Bösewichte. Zu diesen gehört auch Balthazar Bratt, ein Super-Bösewicht und 80er-Jahre-Fan mit Schulterpolstern und Vokuhila, der hinter einem riesigen rosa Diamanten her ist. Während Gru mit der Jagd auf Bratt beschäftigt ist, bekommt er Besuch von seinem Zwillingsbruder Dru. Dieser hat nicht nur volles Haar, sondern ist auch noch erfolgreicher und selbstbewusster als Gru, der nicht mal seine Minions unter Kontrolle hat - und das nervt diesen gewaltig! Doch dann holt Balthazar Bratt zu einem teuflischen Schlag aus und die ungleichen Brüder müssen sich zusammenraufen, um die Welt zu retten.

Jeden Tag spielt sich in Haushalten auf der ganzen Welt derselbe Vorgang ab: Haustierbesitzer lassen ihre Schützlinge zu Hause für den Arbeitstag zurück. Zwar sind längst nicht alle damit einverstanden, sich Pfötchen drehend der Langeweile hinzugeben. Aber ein so treuer Hund wie Max kann es einfach nicht erwarten, seine Katie wiederzusehen und so bezieht er direkt vor der Wohnungstür Stellung. Doch eines Tages bringt sie einen neuen Freund für Max mit, den pelzigen Duke. Zwei Hunde in einem Haushalt sind definitiv einer zu viel - zumindest sieht das Max so. Aber eines Tages werden sie bei einem Ausflug von Hundefängern geschnappt und weggebracht. Zum Glück machen sich zahlreiche ihrer Freunde auf, sie zu finden und zu retten. Unterdessen lernen die zwei Hunde das teuflische Häschen Snowball kennen, das ganz eigene Pläne schmiedet ...