Auftragskiller Duncan Vizla, genannt "Der schwarze Kaiser", freut sich eigentlich auf den Ruhestand, dieser wird ihm jedoch durch seinen Chef vermiest. Weil der Knauser Duncans Pension, die sich auf acht Millionen US-Dollar beläuft - immerhin handelt es sich bei ihm um den besten der Besten -, nicht bezahlen will und stattdessen eine Horde Killer auf ihn ansetzt, ist es mit dem Traum von der Rente vorbei. Duncan greift noch einmal zu seinem Arbeitsgerät und räumt mit den Widersachern ordentlich auf. Als seine unschuldige Nachbarin in die Sache hineingezogen wird, sieht der Profikiller dann endgültig rot. Er legt sich mit der gesamten Mörder-Elite Amerikas an. Das Problem: Die neue Generation von professionellen Mördern ist ihm in allem außer Erfahrung über. Die Konkurrenz ist schneller, jünger und vor allem noch um einiges kaltblütiger als es Vizla gewohnt ist - und außerdem haben es alle von ihnen auf ihn abgesehen.

Ein Auftragsmörder muss seinen Ruhestand aufschieben, als sich herausstellt, dass sein Chef aus Geldgier ein Team junger, skrupelloser Killer auf ihn angesetzt hat.

Die Quasselstrippe unter Marvels Söldnern kehrt zurück! Größer, besser und gelegentlich hosenloser als jemals zuvor. Als ein Supersoldat in mörderischer Mission auf den Plan tritt, sieht Deadpool sich gezwungen, Werte wie Freundschaft und Familie zu überdenken und was es wirklich heißt, ein Held zu sein. Denn manchmal muss man, um das Richtige zu tun, schmutzig kämpfen.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...