Nach zehn langen Jahren sind die fünf alten College-Freundinnen Jess, Pippa, Frankie , Alice und Blair endlich wiedervereint: Auf einem wilden Junggesellinnenabschied in Miami lassen sie so richtig die Sau raus! Doch die ausgelassene Party läuft plötzlich aus dem Ruder, als die Clique aus Versehen einen Stripper um die Ecke bringt. Panik bricht aus und für die Frauen beginnt eine wahnsinnige Nacht voller skurriler Eskapaden, die sie nur überstehen werden, wenn alle zusammenhalten...

Ein Jahr ist vergangen, seit Clownfisch-Vater Marlin seinen verschollenen Sohn Nemo quer durch den ganzen Ozean gesucht hat und dabei tatkräftig von der vergesslichen Doktorfisch-Dame Dorie unterstützt wurde. Die Aufregungen des Abenteuers liegen mittlerweile lange zurück und die Drei sind wie eine kleine Familie. Doch als Dorie eines Tages eine scheinbar unbedeutende Beobachtung macht, schießt es ihr plötzlich durch den Kopf: Wo sind denn eigentlich ihre Eltern abgeblieben? Kleine Bruchstücke ihrer Vergangenheit kommen auf einmal zurück und lassen sie nicht in Ruhe. Für Dorie ist klar: Dieses Mal muss sie sich auf die Suche begeben. Gemeinsam mit Marlin und Nemo macht sie sich auf eine Reise voller Gefahren, die sie bis ins Meeresbiologische Institut in Kalifornien führt. Doch wird sie dort endlich mit ihrer Familie wiedervereint?