Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

Little Foot, aber auch seine Großeltern und alle anderen Langhälse, haben ähnliche Träume über einen Ort, wo ein Meteorit eingeschlagen ist. Die Träume und Vorahnungen bringen ihn dazu, sein Tal zu verlassen und in eine andere Gegend auf zu brechen. Dort begegnet er seinem bis dahin unbekannten Vater. Der ist der Führer einer anderen Dino-Herde und Little Foot muss sich entscheiden, ob er bei seiner neu gefundenen Familie bleiben will oder zu seinen Großeltern und alten Freunden zurückkehren soll.