Nach dem Tod des Staatsanwalts Harvey Dent alias Two-Face nahm Batman die Schuld von dessen Verbrechen auf sich, um seinen Ruf zu schützen. Daher wurde er von dem Gotham City Police Department gejagt und verließ die Stadt. Die Handlung des Films setzt acht Jahre nach den Ereignissen von The Dark Knight ein. Nachdem der bemerkbar gealterte Batman nach Gotham zurückkehrt, muss er die Wahrheit der geheimnisvollen Selina Kyle herausfinden und den Schurken Bane davon abhalten, Gotham zu zerstören

Der Ex-Elitesoldat Wade Wilson ist jetzt ein Söldner, der seine Freizeit am liebsten im Puff verbringt. Als er von seiner Krebserkrankung erfährt, unterzieht er sich einem riskanten Experiment im Labor des skrupellosen Ajax. Danach hat er enorme Selbstheilungskräfte, sieht aber hässlich aus - so will er seiner Freundin, der Prostituierten Vanessa Carlisle, nicht mehr vor die Augen treten. Also schlüpft Wade in einen rot-schwarzen Anzug mit Maske und versucht als Deadpool, Ajax dazu zu bringen, ihn wieder hübsch zu machen. Hilfe bekommt er von zwei X-Men, dem Metallmann Colossus und Negasonic Teenage Warhead, einer junge Frau mit explosiven Fähigkeiten. Allerdings geht Deadpool auf seiner Mission anders vor als andere Menschen mit Superkräften. Die offensichtlichsten Unterschiede sind sein pechschwarzer Humor, sein bissiges Mundwerk und seine Angewohnheit, sich direkt ans Filmpublikum zu wenden ...