Ein dunkles Geheimnis umgibt das verlassene Covington, ein 60-Seelen-Dörfchen wie aus dem Bilderbuch, das in den Wäldern von Pennsylvania seit Jahren komplett von der Außenwelt abgeschnitten ist. Man sagt, der undurchdringliche Wald sei von unheimlichen Wesen bevölkert, und die Angst der Dorfbewohner sorgt dafür, dass kein Einwohner auch nur jemals einen Fuß vor die Stadtgrenzen setzt. Als sich der junge Lucius in Kitty verliebt und mit ihr Covington verlassen möchte, bricht er mit seinem Vorhaben ein ungeschriebenes Gesetz. Dabei entdecken sie ein furchtbares Geheimnis ...

Der zum Tode verurteilte Häftling Matthew Poncelet warten schon seit sechs Jahren auf seine Urteilsvollstreckung. In einem Brief bittet er die eher unkonventionelle Nonne Schwester Helen Prejean um Hilfe, die noch nicht mit einem Schwerverbrecher zu tun hatte. Sie antwortet auf sein Schreiben und besucht ihn schließlich im Staatsgefängnis von New Orleans. Dort ist sie mit der von Bürokratie beherrschten Welt des Strafvollzugs konfrontiert und entschließt sich, dem Häftling trotz seiner ablehnenden Art und seines Zynismus zu helfen. Bei ihrem Versuch, den sicheren Tod Poncelets doch noch abzuwenden, muss sie erfahren, wie wenig ein Menschenleben für Politik, Behörden und Medien wert ist und sieht sich schließlich auch mit den Eltern der Opfern konfrontiert, die eine Vergeltung für den Mord an ihren Kindern einfordern. Schwester Prejean findet sich bald zwischen den Fronten wieder und wird von Selbstzweifeln geplagt. Ist es richtig, sich auf die Seite eines Mörders zu stellen?

Der 70-jährige Ben Whittaker fühlt sich in seinem Ruhestand nicht sonderlich erfüllt, wird es doch nach mehreren Versuchen, neue Hobbys zu finden, doch zu einer immer größeren Herausforderung, seine freie Zeit sinnvoll zu gestalten. Daher ergreift er eines Tages die Chance, als Senior-Praktikant bei einer erfolgreichen Mode-Website anzufangen. Deren Gründerin und Chefin Jules Ostin staunt nicht schlecht, als der rüstige Neuzugang zu seinem ersten Tag antritt. Doch während der Rentner anfangs noch ein wenig belächelt wird, erfreut er sich dank seiner charmanten und warmherzigen Art bei seinen neuen Kollegen bald großer Beliebtheit. Und auch für Jules, die sich in ihrer noch immer ungewohnten Rolle als Geschäftsführerin häufig überfordert fühlt, wird Ben schnell zu einer wichtigen Stütze und einem guten Freund, auf den sie nicht mehr verzichten will.

Damit hatte Otto (Paul Schneider) nicht gerechnet: Seine Frau Annie (Melanie Lynskey) will die Scheidung. Dabei hatten sie bisher eigentlich alles recht gut im Griff. Doch die Mischung aus zunehmender Verantwortungslosigkeit und Pech haben dazu beigetragen, dass sich Annie von Otto entfremdet hat und ein fahrlässiger Verkehrsunfall seinerseits ist dann nur noch der Auslöser für ihre Entscheidung. Dann dauert es nicht lange: Die Ehe wird aufgelöst, Otto zieht in eine neue Wohnung und findet sich mit Ende 30 erneut auf dem Singlemarkt wieder. Dort läuft es mit den Damen allerdings überraschend gut, sei es nun die alte Flamme Stephanie (Heather Graham), die Online-Bekanntschaft Mildred (Ashley Hinshaw), die Kirchengängerin Debbie (Anna Camp) oder die eigene Chefin Holly (Amy Sedaris). Dabei ist Otto aber eigentlich schon wieder auf der Suche nach einer richtigen Partnerin und muss darüber hinaus noch für seine Tochter Edie (Audrey P. Scott) sorgen.

Mel Coplin ist glücklich verheirateter Vater eines kleinen Sohnes und ist dennoch unzufrieden. Da er ein Adoptivkind ist, glaubt er, die Ursache für seine Krise darin erkannt zu haben, daß er seine leiblichen Eltern nicht kennt. Zusammen mit seiner Frau Nancy und der verführerischen Soziologiestudentin Tina Kalb macht er sich auf die Suche nach ihnen. Falsche Fährten sowie aufkommende Rivalitäten zwischen den beiden Frauen lassen den Trip jedoch zunehmend zum Alptraum werden.

June Havens ahnt noch nichts von dem was ihr bevorsteht, als sie am Flughafen auf Roy Miller trifft. Dieser entpuppt sich als charmanter wie tödlicher Geheimagent, der mehrere Killer sowie die Piloten an Bord des Flugzeugs erschießt und die Maschine dann kurzerhand notlandet. Nach dieser unglaublichen Erfahrung erwacht June am nächsten Morgen in ihrem Bett. Doch kurze Zeit später tauchen weitere Agenten auf, die sie schnappen und für ein Verhör mitnehmen. In einer wilden Schießerei mitten auf der Autobahn trifft sie wieder auf Roy, der sie daraufhin entführt und sie nicht mehr aus den Augen lässt. Wer ist Roy Miller wirklich und warum sind skrupellose Waffenhändler, das FBI und sogar die CIA hinter ihm her? Niemand in Knight and Day scheint das zu sein, was er vorgibt...