Brandon Teena, ein junger Transsexueller, geboren als Teena Renae Brandon, ist äußerlich eine junge Frau. Seinem Geschlechts- und Körperempfinden als Mann folgend, kleidet er sich männlich, um die gefühlte Identität auszuleben. Unter männlichem Namen verlässt er seinen Heimatort, um in der US-amerikanischen Provinz ein neues Leben zu beginnen. In einem kleinen Ort freundet er sich mit einer jugendlichen Clique an, John, Tom, Candace, Kate und Lana. Bald darauf ist er in der Clique akzeptiert und verliebt sich in Lana.

Barry Munday mag auf den ersten Blick nicht so aussehen, aber hemmungsloser Sex mit so vielen Frauen wie möglich ist sein Ding. Bis er eines Tages beim Knutschen im Kino vom Vater der Angebeteten überrascht und mit einer Trompete (!) so schwer verletzt wird, dass den Ärzten nur übrig bleibt, beide Hoden zu amputieren. Gleichzeitig erhält Barry einen Brief eines Mädchens, mit dem er vergessenswerten Sex hatte, sie sei von ihm schwanger. Nun kämpft er um die Balance im Leben und muss die richtigen Entscheidungen treffen.

Kerry, Tony, Crawford und Paul haben keine Ahnung, worauf sie sich eingelassen haben, als sie sich als Freiwillige für eine Forschungsstudie der Regierung angemeldet haben. Der Leiter des Forschungsteams eröffnet ihnen, dass die Belastbarkeit und Grenzen der menschlichen Psyche im Laufe eines Eliminierungs-Prozesses erkundet werden soll, bei dem die Teilnehmerzahl von vier auf eins reduziert wird. Das Experiment hat soeben begonnen ...

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.